¿Qué sabes realmente de la artrosis?

¿Qué sabes realmente de la artrosis?

Desde pequeña siempre me fijaba en las manos de mis tías, cuyos dedos pulgares no podían volver a su posición habitual, la posición que sería de esperar en cualquier persona. Cuando llegué a COU me empezó a molestar también a mí la zona del pulgar al forzar la articulación, sobre todo, la mano derecha para escribir y coger velocidad para preparar la Selectividad. El reumatólogo me prescribió unas muñequeras nocturnas hechas a medida para ayudar a volver a la articulación a su sitio, además de baños de agua caliente y terminar con agua fría después para empezar la mañana. Su diagnóstico fue: Principio de artrosis. Sí, con 17 años.

Y no es de extrañar, porque en Canarias, donde yo vivo, la artrosis es la enfermedad crónica más prevalente. Sí, por encima de las enfermedades cardiovasculares, las respiratorias, la diabetes, etc _⁽¹⁾.

¿Pero qué es realmente la artrosis?

Es un conjunto de mecanismos fisiopatológicos, comunes a otras comorbilidades habituales como la hipertensión o el riesgo cardiovascular, hipercolesterolemia, diabetes, etc, que dan lugar a la artrosis como patología. En estas patologías hay estrés celular, metabolismo anormal de los tejidos articulares y presencia de micro lesiones que conducen a una degradación de la matriz extracelular del cartílago debido a una respuesta inapropiada de reparación. Es decir, al principio existe una alteración molecular, a la que le siguen alteraciones anatómicas o fisiológicas derivadas de la degradación del cartílago, consiguiente formación de osteofitos, inflamación y pérdida de la función articular habitual que pueden acabar derivando en la aparición de la enfermedad ⁽²⁾.

Su evolución es lenta, pero progresiva ⁽³⁾. En ausencia de enfermedad, las articulaciones poseen un líquido producido por la membrana sinovial, que es el líquido sinovial, y los extremos óseos se recubren de cartílago articular. En caso de padecer de artrosis, el cartílago articular se lesiona, dando lugar a rigidez, dolor e incapacidad funcional de la articulación.

Describiendo más a fondo del cartílago…

El cartílago es una estructura un tanto especial que está compuesta por una densa matriz extracelular, formada por colágeno y proteoglicanos, y unas células muy diferenciadas llamadas condrocitos ⁽⁴⁾. Dentro del peso seco del cartílago, el colágeno representa el 75%, donde, dentro de este 75%, el 85% está representado por colágeno tipo II, que se organiza en forma de polímeros insolubles que constituyen las fibras que confieren al cartílago su resistencia. La síntesis de colágeno del cartílago es regulada por la vitamina D.

El segundo componente más abundante en el cartílago es el agua ⁽⁵⁾, seguido de los proteoglicanos, que se encuentran entre un 20 y un 30% en la matriz, y otros tipos de colágeno (IX, X y XI). Dentro de los proteoglicanos, el agrecano es el más común, y contiene unas 100 cadenas de condroitin sulfato, y 30 de keratan sulfato ⁽⁵⁾. De ahí, uno de los efectos farmacológicos del Condroitin sulfato. Estas moléculas de agrecano se unen al ácido hialurónico y a otros componentes para formar grandes complejos moleculares que acaban formando una red extracelular en el cartílago.

Este cartílago hialino recubre la superficie de las articulaciones diartroidales de forma que, ayudándose del líquido sinovial, disminuye la fricción y el estrés generado durante el movimiento articular. Su estructura es básicamente matriz extracelular en un 95%, y para encargarse de que siempre haya suficiente cantidad de matriz, tenemos al condrocito, la única célula que tiene. Los condrocitos se irán encargando de ir controlando la síntesis y degradación y la matriz en función de, mayoritariamente, la carga mecánica. Cuando la carga mecánica disminuye mucho, por ejemplo, al estar encamado, el cartílago se adelgaza tanto como si tuviera artrosis ⁽⁵⁾.

Si hablamos de los condrocitos…

Diremos que son la única célula que se encuentra en el cartílago, donde se puede encontrar en diferentes fases de maduración, y que realmente es considerada parte del tejido conectivo. En cultivos incluso pueden diferenciarse hacia fibroblastos. En su estado maduro, los condrocitos pueden dejar de dividirse y permanecer en ese estado toda su vida, proceso conocido como senescencia, y entrar en necrosis o apoptosis como respuesta a diversas amenazas. Esto constituye uno de los signos patológicos de la artrosis. Fármacos como la glucosamina pueden regular la proliferación de los condrocitos y la síntesis de matriz extracelular, lo que ayuda a parar la degeneración articular.

Morfológicamente van siendo más esféricos a medida que vamos hacia las capas más profundas de la articulación. Cada uno está rodeado única y completamente de matriz extracelular, que es la que les suministra nutrientes y oxígeno, ya que el cartílago es un tejido avascular. Los condrocitos viven en un ambiente bastante bajo en oxígeno, lo que les obliga a realizar un metabolismo anaerobio, con la consiguiente producción de grandes cantidades de ácido láctico, que acaba disminuyendo el pH en la matriz extracelular hasta alrededor de 6,9. Obtienen su energía a través de la glucolisis y de la fosforilación oxidativa, para lo cual, es indispensable el buen funcionamiento de sus mitocondrias. Como sabemos, la mitocondria provee energía a la célula en forma de ATP. Y a los condrocitos, también. Pero, además, está implicada en más labores celulares, como la apoptosis mitocondrial, controlar la cantidad de especies reactivas de oxígeno, reacciones rédox, ajustar la cantidad de oxígeno y prevenir hipoxia, y el transporte de calcio intracelular. Por tanto, cualquier daño en las mitocondrias de los condrocitos puede conducir a la artrosis, mediante el desarrollo de inflamación, apoptosis celular y degradación del cartílago ⁽⁴⁾. De hecho, las enfermedades del cartílago se están relacionando con una apoptosis anormal de sus células.

Por tanto, podemos decir lo mismo del condrocito: Cualquier alteración de su homeostasis podría asociarse a la aparición de la artrosis, ya que ellos mismos empezarían a secretar metaloproteinasas, interleuquina-1, y Factor de Necrosis Tumoral, que, dicho sea de paso, es una secreción regulada por la propia matriz extracelular. Te lo explico más en profundidad:

Si entramos a hablar de los cambios bioquímicos que ocurren en las articulaciones podríamos decir que…

Si te acuerdas, la mitocondria tiene cuatro estructuras importantes, como son: la membrana externa (donde están las proteínas Bcl-2 y los poros de la membrana), el espacio intermembrana (donde está el factor pro-apoptótico Citocromo C), la membrana interna (donde están situados los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial y la ATP sintasa), y la matriz mitocondrial (contiene el ADN mitocondrial y proteínas del metabolismo). Las Bcl-2 pueden ayudar a la permeabilidad celular, pero si hacen la membrana muy permeable, el clima dentro de la mitocondria se hará insoportable y finalmente acabará matando a la célula _⁽⁴⁾.

Las mitocondrias son muy eficaces manteniendo las especies reactivas de oxígeno bajas para que la célula siga viviendo: Una cantidad muy elevada de especies reactivas de oxígeno activaría ciertas kinasas, que empezarían a degradar el cartílago mediante la inhibición de la síntesis de matriz. ¡Por eso decimos que la mitocondria tiene una gran capacidad antioxidante! De hecho, en los condrocitos normales, solamente una parte de las especies reactivas de oxígeno producidas en la mitocondria es la que se libera al citoplasma. ¡Y gracias a Dios! Porque tener una alta cantidad produciría en la mitocondria mutaciones de su ADN y desórdenes en la síntesis de ATP. Además, las mitocondrias son ricas en proteínas, lípidos y ADN, que son la diana preferida por estas especies reactivas de oxígeno. Donde hay mayor producción de especies reactivas de oxígeno es en una fosforilación oxidativa incompleta.

Sin embargo, estas especies son un importante y necesario mensajero celular que regula la expresión de los genes que controlan la degradación de la matriz. Contribuyen a mantener la homeostasis del condrocito y a controlar su apoptosis, la producción de matriz extracelular y la de citoquinas ⁽⁴⁾.

Por su parte, la mitocondria absorbe el calcio cuando éste está muy alto en el citoplasma, de la siguiente manera: El retículo endoplasmático libera el calcio al citoplasma. Éste se transporta a la mitocondria a través de unas membranas que segrega el propio retículo endoplasmático, y alcanza la matriz mitocondrial. Ahí activa el ciclo de Krebs con su presencia. Es decir: Al entrar en la mitocondria, regula la actividad mitocondrial y también estimula la síntesis de ATP al estimular la cadena respiratoria y aumentar la cantidad de NADH.

La homeostasis del calcio es un “must” dentro del metabolismo celular: si la cantidad de calcio es muy alta en las mitocondrias, se produce la apertura de los poros de la membrana mitocondrial, causando la muerte del condrocito; pero cuando éste está muy bajo, o no se sintetiza ATP, o se sintetiza de manera bastante irregular, y el condrocito acaba muriendo.

La vía metabólica de la apoptosis necesita de las mitocondrias para poder llevarse a cabo. El daño celular se acompaña de una despolarización en el potencial de membrana de la mitocondria, lo que conlleva a la secreción de citoquinas pro-apoptóticas, como son las Bcl-2 y el Citocromo C, y a partir de ahí comienza una serie de reacciones en cadena que finalmente acaban activando las caspasas y matando al condrocito. Podemos resumirlas en: Falla la cadena respiratoria mitocondrial, se sintetiza menos ATP, aumentan las especies reactivas de oxígeno, se depositan muchos minerales en la matriz extracelular, se calcifica el condrocito, muere y se da una hiper reacción del sistema inmune. ¡Todo empieza con la disfunción mitocondrial! Pero claro, todo esto no es que ocurra de repente, sino que va ocurriendo poco a poco, y el acúmulo de fallos es lo que acaba por matar al condrocito.

De todos modos, podemos decir que las mitocondrias tienen un sistema de “control de calidad”, de forma que conserva las mitocondrias que son plenamente funcionales y elimina las no funcionales.

La pérdida de funcionalidad de alguno de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial o del potencial de membrana implicaría una elevada expresión de moléculas inflamatorias, que, junto con la generación de especies reactivas de oxígeno, conllevarían a la disfunción mitocondrial, activación del factor nuclear kappa beta y funcionamiento deteriorado del condrocito, que conduciría al desarrollo de artrosis. Como ves, que las mitocondrias funcionen bien es básico y vital para el mantenimiento de un buen ambiente en el cuerpo. Por su parte, los condrocitos pueden responder al estrés y variaciones metabólicas cambiando la estructura, número y funciones de sus mitocondrias. Pero se necesitan más estudios que aclaren esto un poco más a fondo.

Las mitocondrias son muy eficaces manteniendo las especies reactivas de oxígeno bajas para que la célula siga viviendo: Una cantidad muy elevada de especies reactivas de oxígeno activaría ciertas kinasas, que empezarían a degradar el cartílago mediante la inhibición de la síntesis de matriz. ¡Por eso decimos que la mitocondria tiene una gran capacidad antioxidante! De hecho, en los condrocitos normales, solamente una parte de las especies reactivas de oxígeno producidas en la mitocondria es la que se libera al citoplasma. ¡Y gracias a Dios! Porque tener una alta cantidad produciría en la mitocondria mutaciones de su ADN y desórdenes en la síntesis de ATP. Además, las mitocondrias son ricas en proteínas, lípidos y ADN, que son la diana preferida por estas especies reactivas de oxígeno. Donde hay mayor producción de especies reactivas de oxígeno es en una fosforilación oxidativa incompleta.

Sin embargo, estas especies son un importante y necesario mensajero celular que regula la expresión de los genes que controlan la degradación de la matriz. Contribuyen a mantener la homeostasis del condrocito y a controlar su apoptosis, la producción de matriz extracelular y la de citoquinas ⁽⁴⁾.

Por su parte, la mitocondria absorbe el calcio cuando éste está muy alto en el citoplasma, de la siguiente manera: El retículo endoplasmático libera el calcio al citoplasma. Éste se transporta a la mitocondria a través de unas membranas que segrega el propio retículo endoplasmático, y alcanza la matriz mitocondrial. Ahí activa el ciclo de Krebs con su presencia. Es decir: Al entrar en la mitocondria, regula la actividad mitocondrial y también estimula la síntesis de ATP al estimular la cadena respiratoria y aumentar la cantidad de NADH.

La homeostasis del calcio es un “must” dentro del metabolismo celular: si la cantidad de calcio es muy alta en las mitocondrias, se produce la apertura de los poros de la membrana mitocondrial, causando la muerte del condrocito; pero cuando éste está muy bajo, o no se sintetiza ATP, o se sintetiza de manera bastante irregular, y el condrocito acaba muriendo.

La vía metabólica de la apoptosis necesita de las mitocondrias para poder llevarse a cabo. El daño celular se acompaña de una despolarización en el potencial de membrana de la mitocondria, lo que conlleva a la secreción de citoquinas pro-apoptóticas, como son las Bcl-2 y el Citocromo C, y a partir de ahí comienza una serie de reacciones en cadena que finalmente acaban activando las caspasas y matando al condrocito. Podemos resumirlas en: Falla la cadena respiratoria mitocondrial, se sintetiza menos ATP, aumentan las especies reactivas de oxígeno, se depositan muchos minerales en la matriz extracelular, se calcifica el condrocito, muere y se da una hiper reacción del sistema inmune. ¡Todo empieza con la disfunción mitocondrial! Pero claro, todo esto no es que ocurra de repente, sino que va ocurriendo poco a poco, y el acúmulo de fallos es lo que acaba por matar al condrocito.

De todos modos, podemos decir que las mitocondrias tienen un sistema de “control de calidad”, de forma que conserva las mitocondrias que son plenamente funcionales y elimina las no funcionales.

La pérdida de funcionalidad de alguno de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial o del potencial de membrana implicaría una elevada expresión de moléculas inflamatorias, que, junto con la generación de especies reactivas de oxígeno, conllevarían a la disfunción mitocondrial, activación del factor nuclear kappa beta y funcionamiento deteriorado del condrocito, que conduciría al desarrollo de artrosis. Como ves, que las mitocondrias funcionen bien es básico y vital para el mantenimiento de un buen ambiente en el cuerpo. Por su parte, los condrocitos pueden responder al estrés y variaciones metabólicas cambiando la estructura, número y funciones de sus mitocondrias. Pero se necesitan más estudios que aclaren esto un poco más a fondo.

¿Y cómo se relaciona todo esto con la artrosis?

Los rasgos más característicos de la artrosis son: degeneración de cartílago articular, inflamación de la membrana sinovial y afectación del hueso subcondral, además de una formación anormal de vasos sanguíneos en la zona ⁽⁴⁾.

Las mitocondrias tienen un gran impacto en la salud del condrocito y en el desarrollo de la artrosis: Una vez que la morfología, estructura y función de las mitocondrias han ido cambiando, los condrocitos se mostrarán enfermos. Se irán dando las manifestaciones clínicas que ya hemos comentado, empezando por la inhibición de la cadena respiratoria, y terminando en apoptosis del condrocito y degradación y calcificación de la matriz del cartílago.

También causa artrosis la destrucción de la cadena respiratoria mitocondrial: La actividad de dicha cadena disminuye en los condrocitos artrósicos, y también, el potencial de membrana. Esta inhibición de la cadena hace que se exprese la COX-2, lo que, como ya sabemos, indica problemas a la vista, y que haya más citoquinas en la zona. A su vez, las especies reactivas de oxígeno aumentarán la inflamación y atraerán más citoquinas. Además de la disminución de la producción de ATP, también tendremos daño al ADN mitocondrial, peroxidación lipídica y ruptura del colágeno. Esta disminución de ATP conlleva a que se formen menos proteínas de la matriz extracelular, y a que, por tanto, se afecte la estabilidad de dicha matriz. Con lo cual, a su vez, esto empeoraría la evolución de la enfermedad. Y, además, el daño a la cadena respiratoria agrava más toda esta situación, formando un círculo vicioso. Para suplir la demanda de ATP, el ciclo de Krebs y la glucolisis están aumentados en los condrocitos con artrosis para intentar reparar el cartílago artrósico.

Como vimos, en estado patológico, el sistema de defensa antioxidante de la mitocondria se modifica y a la larga, acaba fracasando en cuestión de eliminar las especies reactivas de oxígeno, lo que, inevitablemente, da como resultado más de lo mismo: estrés oxidativo, mutación en el ADN mitocondrial, apoptosis y degradación del cartílago. Esta degradación se considera consecuencia de la inflamación (donde las citoquinas que intervienen son mayoritariamente TNF-α, y la IL-1β), lo que conduce a cambios patológicos en el cartílago. La disfunción mitocondrial impide que se lleven a cabo las actividades de reparación del cartílago. Estos cambios patológicos causan apoptosis del condrocito e inflamación, promoviendo la artrosis.

El estrés oxidativo, además, en los condrocitos acelera la senescencia y el acortamiento de telómeros.

Y cómo no, la función anormal de las mitocondrias lleva apareada un desequilibrio en la homeostasis del calcio. La hipoxia en el cartílago articular provoca que entre calcio al citoplasma, luego, habrá aumento en las especies reactivas de oxígeno, se activará el factor nuclear KB, activará las metaloproteinasas y se empezará a degradar cartílago. ¿El resultado?: ¡Artrosis!

Como ya habrás pensado, sería conveniente que los pacientes con artrosis tomen colágeno hidrolizado todos los días. De modo preventivo, deberíamos recomendarlo también a las personas sanas, en general, a partir de los 30 años.  

Los mecanismos de acción descritos y publicados para el colágeno hidrolizado son:

• Estimula la regeneración de colágeno tisular y de la matriz extracelular.

• Proporciona los aminoácidos necesarios (building blocks) en la síntesis de colágeno ^{(6, 7)}.

¿Y si hubiera algo que disminuyera las especies reactivas de oxígeno?:

Efectivamente: Como sabemos, las citoquinas proinflamatorias provocan daños al ADN mitocondrial, y estos daños también se asocian al aumento de óxido nítrico y la posterior muerte del condrocito. Esto significa que los inhibidores de la óxido nítrico sintasa tienen un efecto condroprotector. Aún no se sabe por qué, pero se cree que es debido a la inhibición de la interleukina-1β.

Los mecanismos de acción publicados con condroitín sulfato demuestran su eficacia en artrosis al inhibir ciertas metaloproteasas, interleuquinas, óxido nítrico, etc. Uno de los mecanismos de acción y más relevantes recientemente descrito para el condroitín sulfato es la inhibición de la translocación nuclear de la proteína pro-inflamatoria NF-κB ⁽⁸⁾.

¿Hay alguna predisposición genética?:

Al parecer, sí: Hay mutaciones en el ADN mitocondrial que se están relacionando con diferentes enfermedades. Estas mutaciones hacen clasificar a los individuos por haplogrupos, en base a una secuencia de ADN mitocondrial que se sabe que causa pequeños cambios en la función mitocondrial. En base a esta clasificación se ha visto, por ejemplo, que el grupo TJ disminuye la incidencia de artrosis, ya que se prevé que reduce las especies reactivas de oxígeno y regula el metabolismo en determinadas poblaciones. Mientras que el grupo G acaba produciendo artrosis muy fácilmente. No obstante, se necesitan más estudios ⁽⁹⁾.

¿Y si pudiéramos relacionar las mitocondrias y su capacidad antioxidante con el envejecimiento?

Los principales radicales libres que se relacionan con el envejecimiento son los de oxígeno y nitrógeno, que son, precisamente, generados en la mitocondria ⁽⁴⁾. Provocan mutaciones en el ADN mitocondrial y en las proteínas de la mitocondria, lo que conlleva a una mayor producción de estos radicales libres. Las líneas de investigación van encaminadas a mantener a las mitocondrias “controladas”. En caso de la artrosis, la edad es un factor determinante, ya que es con la edad con la que se producen inflamación sinovial, estrés mecánico, y el daño a la articulación ⁽⁹⁾.

¿Qué zonas geográficas tienen mayor incidencia de artrosis?

Esta cuestión siempre ha sido motivo de curiosidad científica, encontrándose, hasta 2020, una buena correlación en la frecuencia de la enfermedad en países menos desarrollados y el mundo rural. Sin embargo, parece ser que no se ha evidenciado esta correlación en los estudios más recientes. Lo que sí se ha constatado es que hay zonas geográficas en el país donde prevalece más un tipo de artrosis. Por ejemplo: En el área mediterránea y central es más prevalente la artrosis de columna cervical que en el norte. En el mediterráneo, más frecuente la artrosis de rodilla, y la de columna lumbar, más frecuente en el centro del país ⁽²⁾.

¿Se puede confundir con alguna otra enfermedad?

A veces se confunde con artritis reumatoide, porque en ambas enfermedades hay dolor e inflamación de las articulaciones, pero en la artritis es el sistema inmune el que ataca a las articulaciones, y en la artrosis es el propio desgaste de la articulación el que produce la inflamación. Otra diferencia es que en la artrosis el dolor más intenso comienza al iniciar el movimiento, mientras que en la artritis es constante: en reposo y en movimiento, además de que el paciente con artritis puede sentir hinchazón y sensación de calor en las articulaciones afectadas. En ambas, con el avance de la enfermedad, suelen surgir deformaciones en las articulaciones.

¿Es frecuente la artrosis?

Las enfermedades reumáticas representan el 30% de todas las patologías, y dentro de ellas, la artrosis ocupa un 25% ⁽²⁾. La zona más afectada es la lumbar, le sigue la rodilla, la cervical, la mano y la cadera. El perfil de paciente más afectado es de sexo femenino, con sobrepeso u obesidad, de mediana edad y con nivel cultural bajo ⁽²⁾.

Teniendo en cuenta que cada vez vivimos más, y que cada vez más personas practican deporte habitualmente, se prevé un aumento en los próximos años. Los farmacéuticos podemos aportar mucho a estos pacientes y ayudarles a mejorar la calidad de vida en su día a día viviendo con esta patología.

¿Disponemos de tratamientos para la artrosis en la farmacia?

En las farmacias disponemos de todos los tratamientos para la artrosis. Desde las medidas físicas y dietéticas hasta los tratamientos farmacológicos, pasando por los complementos nutricionales y la fitoterapia:

Con las recomendaciones y los productos adecuados podemos ayudar a los pacientes a volver a tener mayor movilidad en el día a día, a llevar mejor su patología y a aumentar su calidad de vida.

Bibliografía:

1. _{Josué Dorta Méndez. Estudio epidemiológico de las enfermedades reumáticas más frecuentes en la población canaria adulta [Trabajo Fin de Grado]. Tenerife. Universidad de La Laguna; 2020.}
2. _{Blanco F. et al. Prevalencia de artrosis sintomática en España: Estudio EPISER2016. Reumatología Clínica [Internet]. 2020 [consultado 10 diciembre 2022]; 17 (8). Disponible en: https://www.reumatologiaclinica.org/es-prevalencia-artrosis-sintomatica-espana-estudio-articulo-S1699258X20300231}
3. _{Liga Reumatológica Española. Conocer la artrosis. Conocer la artrosis. 2014; 1 (1): p. 2.}
4. _{Shiyi Kan, Mengmeng Duan, Yang Liu, Chunli Wang, and Jing Xie. Role of Mitochondria in Physiology of Chondrocytes and Diseases of Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis. Cartilage [Internet]. 2021 [consultado 23 diciembre 2022]; 13 (2). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=osteoarthritis+mitochondria+chondrocytes&filter=pubt.review&filter=hum_ani.humans}
5. _{Sánchez Naranjo JC. Fisiología del condrocito articular. Rev.Colomb.Reumatol [Internet]. 2008 [consultado el 1 enero 2023]; 15 (1). Disponible en: http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-81232008000100003}
6. _{Osawa Y. et al. Absorption and metabolism of orally administered collagen hydrolysates evaluated by the vascularly perfused rat intestine and liver in situ. Biomedical Research. 2018; 39 (1). P 1-11.}
7. _{Kleinnijenhuis A. et al. Non-targeted and targeted analysis of collagen hydrolysates during the course of digestion and absorption. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2020; 412:973–982.}
8. _{Monfort J, Pelletier JP, García-Giralt N, Martel-Pelletier J. Biochemical basis of the effect of chondroitin sulphate on osteoarthritis articular tissues. Ann Rheum Dis 2008;67:735–740. Disponible en: https://ard.bmj.com/content/67/6/735}
9. _{Zhenxing Zhao et al. Mitochondrial DNA haplogroups participate in osteoarthritis: current evidence based on a meta-analysis. Clinical Reumatology [Internet]. 2020 [consultado 1 enero 2023]; 39(4). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31897963/}